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Relación entre corticoides y bifosfonatos. Estudio descriptivo de estos medicamentos en una muestra poblacional.

Por García Ávila Irene, Hernández Montero Sofía, Velasco Bohórquez Pilar, Lorrio Castro JM, Casado Estebaranz Raúl, Pardo Muzas Laura
July 15, 2014

Los glucocorticoides son un grupo de fármacos que se utilizan en diversas patologías, tanto por su efecto antiinflamatorio como por su efecto inmunosupresor (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, coadyuvante antineoplásico, entre otros). Se han descrito una serie de efectos adversos relacionados tras su consumo, entre ellos la osteoporosis, y el aumento de riesgode infección (1, 2).

Tienen un efecto catabólico sobre el tejido óseo a dosis altas: por un lado producen inhibición de la actividad osteoblástica mediante la inhibición de la síntesis del factor de crecimiento análogo a la insulina (IGF-I), suprimen directamente las proteínas mofogenéticas (BMP-2) y el Cbfa1 como precursor o marcador de diferenciación de las células osteoblásticas (factores importantes de la osteoblastogénesis), quedando por tanto inhibida la producción, proliferación y maduración de los osteoblastos (2). Por otro lado producen una estimulación de la actividad osteoclástica: produciendo disminución de la absorción intestinal de calcio y vitamina D lo que ocasiona un hiperparatiroidismo secundario (3), por lo que queda aumentado el RANKL, y en consecuencia su unión a RANK; y esto conlleva un incremento de la diferenciación osteoclástica y por consiguiente la estimulación de la reabsorción ósea. Además hay referencias sobre la actuación negativa que tienen los glucocorticoides sobre la OPG (osteoprogeterina, proteína sintetizada por los osteoblastos y pre- osteoblastos). Asimismo, los efectos del RANKL tanto in vivo, como in vitro son inhibidos por la osteoprotegerina (4, 5, 6, 7). Los glucocorticoides al producir una disminución de la OPG, aumenta el RANKL produciendo por lo tanto nuevamente unos efectos positivos sobre la actividad osteoclástica (8). Así pues, el déficit de la función osteoblástica y el incremento de la función osteoclástica, se traduce en un efecto negativo sobre el hueso. En consecuencia, hay un descenso de la densidad mineral ósea (DMO) (2).
La organización mundial de la salud (1994) estipuló los criterios para clasificar la osteoporosis según valores de DMO (Densidad Mineral Ósea) (9).
Se habla de que incluso conlleva a una pérdida del 20% de la DMO entre los primeros 6-12 meses tras el tratamiento con corticoides (osteoporosis glucocorticoidea) (1).
La osteoporosis secundaria al uso de glucocorticoides es muy importante por su elevada frecuencia y gravedad (10). Se estima que más del 1,5% de mujeres mayores de 55 años toma glucocorticoides (2, 11). La pérdida ósea secundaria a estos fármacos se produce de forma rápida durante los primeros 3-6 meses, enlenteciéndose posteriormente. Además consideran que el uso de 7,5 mg/día de prednisona o una dosis superior, así como dosis equivalentes de otros glucocorticoides, durante 6 meses o más se considera nocivo para el hueso, aumentando el riesgo de osteoporosis y fracturas por fragilidad. Es obligatorio utilizar siempre la dosis de glucocorticoides más baja posible durante el mínimo tiempo necesario y, cuando se prevea una dosis elevada y/o un tratamiento prolongado, se debe realizar una valoración del riesgo y un tratamiento preventivo (11, 12).
Es importante considerar además, el efecto del déficit estrogénico que ocurre en mujeres tras la menopausia (osteoporosis postmenopaúsica), produciendo un mayor defecto en la DMO y un incremento de riesgo de fractura (12, 13, 14).
Existe una serie de medidas no farmacológicas para prevenir estas fracturas osteoporóticas. Para ello se aconseja la realización de ejercicio físico moderado (evitar el sedentarismo), eliminación de tóxicos (tabaco, alcohol), dieta adecuada (calcio y vitamina D, ingesta de proteinas), exposición solar moderada y evitar las caídas de ancianos y discapacitados (14, 15, 16). Cuando el riesgo de fractura es alto se debe de tratar con fármacos (17, 18). Los más empleados son aquellos que tienen efectos antiresortivos; entre ellos los bifosfonatos. La eficacia de estos fármacos antiresortivos radica en el incremento de la DMO y el descenso de la actividad osteoclástica y de la reabsorción ósea. Tienen distinta eficacia según el tipo de bifosfonato que se emplee (18, 19, 20). El principio activo más utilizado en la osteoporosis postmenopaúsica es el alendronato. Se ha comprobado su eficacia tanto para la reducción de fracturas vertebrales (en un 47%), como las de muñeca (reducción de hasta el 48%), como las de cadera (redución del 51%); siendo el estudio más representativo el estudio FIT (Fracture Intervention Trial) (16, 21). Los bifosfonatos más eficaces en la osteoporosis glucocorticoidea son el alendronato, risedronato (estudio VERT) y zoledronato (estudio HORIZON) (21).
Algunos autores como Gutierrez-Polo (2), Díaz-Curiel (22), Quiles (15), hablan de evaluar a los pacientes para conocer el riesgo clínico de fractura, tales como edad, antecedentes familiares de fractura, antecedente personal de fractura periférica después de los 50 años, fractura vertebral previa e índice de masa corporal igual o menor a 19. El calcio (dosis de 1200 a 1500 mgr/día) y vitamina D (800UI/día) reducen tanto fracturas osteoporóticas tanto vertebrales como no vertebrales en un 26%, incrementando la DMO entre un 1,9% a un 3,8% (23). Los fármacos antiresortivos (bifosfonatos) tienen mayor eficacia antifractura e incrementa la DMO entre un 3,8% a un 5,4%. Se aconseja tratar con estos fármacos a los siguientes pacientes que reciben corticoides (3, 23):
• Mujeres postmenopaúsicas que vayan a recibir o estén recibiendo más de 5 mgr/ día durante más de 3 meses, o pacientes postmenopaúsicas con DMO inferior a T -1,5 y que vayan a recibir o estén recibiendo 2,5 mgr/día durante más de 3 meses.
• Mujeres pre-menopaúsicas o varones que vayan a recibir o estén recibiendo una dosis de más de 7,5 mgr/día durante más de 3 meses o aquellos con una DMO inferior a T-1,5 y que vayan a recibir o estén recibiendo 5 mgr/día durante más de 3 meses.
Por otro lado hay que evaluar a pacientes que lleven más de 5 años tomando bifosfonatos y que además tomen otros medicamentos como los corticoides por la aparición de fracturas atípicas (24, 25, 26, 27). Esto se explicaría por la interrupción del ciclo homeostático, como por la interrupción de la reabsorción ósea y disminución del recambio óseo; resulta un acúmulo de osteocitos no vitales y microfracturas de la matriz ósea mineralizada (21). Se produce 1 de cada 1000 pacientes. Marx, en 2003 relaciona otro efecto adverso por la ingesta de estos fármacos a nivel de cabeza y cuello, la Osteonecrosis Maxilar (28). La AAOMS define Osteonecrosis Maxilar (ONM) cuando reune tres requisitos (29, 30): 1) uso actual o previo de un bifosfonato; 2) presencia de hueso expuesto o necrótico en la región maxilofacial que ha persistido durante 8 semanas; 3) y en ausencia de radioterapia de los maxilares.
En pacientes oncológicos a veces se utilizan ambos medicamentos como terapia concomitante (31, 32, 33). Los corticoides se emplean para disminuir la compresión medular o la inflamación causada por ciertos tumores, y los bifosfonatos se usan tanto para disminuir el dolor óseo como para retrasar la primera aparición de evento óseo, así como para bajar su incidencia (21). El mecanismo por el que produce un efecto analgésico esto fármacos análogos sintéticos del pirofosfato natural es desconocido; si bien se le relaciona por la cualidad que tienen estos de disminuir la actividad osteoclástica (34, 35). Además ambos medicamentos se pueden utilizar para el tratamiento de las hipercalcemias (36, 37).

OBJETIVOS
• Estudiar los pacientes que toman corticoides en la población general.
• Analizar los pacientes que toman corticoides y bifosfonatos.
• Relacionar ambos medicamentos y establecer si se puede considerar como factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis maxilar en nuestra muestra poblacional.

MATERIAL Y MÉTODO
Nuestro trabajo es un estudio observacional descriptivo de pacientes que acuden al Servicio de Odontología del Centro de Salud Silvano de Madrid para realizarle un acto quirúrgico consistente en la exodoncia dentaria, en un periodo comprendido entre enero de 2010 y junio de 2012. Se incluyeron un total de 905 pacientes, de los que 58 estaban tomando bifosfonatos y 25 pacientes tomaban corticoides. Las variables que se valoraron en el paciente son: sexo, edad, patología sistémica, medicación relacionada, bifosfonatos, corticoterapia y osteonecrosis maxilar.

RESULTADOS
El 1,91% de la población general toma corticoides. Dentro de la población que toma bifosfonatos, el 15,52% tiene corticoterapia asociada (gráfico 1). 

Hay relación estadísticamente significativa entre ambos medicamentos, (χ2 (1) = 37,090, p < 0,001). La relación se produce porque entre los que toman bifosfonatos la proporción de pacientes que si toma corticoides es mayor que entre los que no toman bifosfonatos (tabla 1 y gráfico 2).

Así, la Chi cuadrado de Pearson nos muestra como hay una relación estadísticamente entre ambos fármacos, sin que la toma de corticoides incremente el riesgo de padecer osteonecrosis maxilar en nuestra muestra poblacional con bifosfonatos (tabla 2). 

Los resultados muestran una odds ratio = 6,857, con límite inferior = 0,384 y límite superior = 122,523 (95% de confianza), con lo que no tenemos un riesgo significativo más alto de padecer osteonecrosis maxilar entre los que toman y no toman corticoides en nuestra muestra poblacional (tabla 2).

DISCUSIÓN
Walsh, Wong y colaboradores ya en 1996, publican en el British Medical Journal que la población mayor de 55 años toman corticoides en unos porcentajes de más del 1,5%, datos concordantes a los encontrados en nuestro estudio tras el análisis de la muestra poblacional general (11).
Se ha considerado en la revisión de la literatura la asociación de las terapias con corticoides y bifosfonatos como un factor de riesgo para la ONM y así lo establece la AAOMS (17, 33, 38). En la tabla 1 se muestra que frente a un 84,8% de los pacientes que no reciben corticoterapia el 15,5% sí lleva asociado esta combinación farmacológica entre la población que toma bifosfonatos; mientras que en la población general el porcentaje de pacientes que toman corticoides es del 1,91%.
No obstante dado la poca casuística de nuestro estudio, no podemos considerarlo como factor de riesgo (tabla 2) ya que, de los dos casos de osteonecrosis de los maxilares registradas en nuestro estudio, en el primero de ellos, el paciente no estaba en tratamiento con corticoides y llevaba menos de 3 años tomando Fosavance® (por fractura pélvica por osteoporosis), aparte de la edad avanzada y la toma de bifosfonato y no se consideraba intervención de riesgo para cursar ONM. Tomó previamente amoxicilina de 500mgr durante 7 días. 

 

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En el segundo caso, el paciente si tomaba corticoides (Dacortin®) y llevaba más de 9 años en tratamiento con bifosfonatos mayoritariamente Actonel®, además presentaba patología inflamatoria dental y osteoporosis, por lo que tenía factores para desarrollar ONM por lo que a pesar de la propuesta como medida preventiva la discontinuidad del bifosfonato según lo indicado en las diferentes guías clínicas unos meses antes de las intervenciones quirúrgicas orales (39, 40), no fue considerado por los prescriptores. Tomó antibiótico azitromicina de 500 mgr durante 3 días previo a la exodoncias dentarias.
En un estudio reciente publicado por Margaix-Muñoz y Bagán en enero de 2014 (41), la terapia coadyuvante antineoplásica como los corticoides o la talidomida, no incrementa ni el tamaño de las lesiones, ni el número de osteonecrosis maxilar por bifosfonatos.

CONCLUSIÓN
Es habitual encontrar pacientes que tomando bifosfonatos a su vez tomen corticoides. Hay una relación estadísticamente significativa entre ambos medicamentos, por lo que puede estar alterado el sistema inmunitario; siendo importante para el odontólogo conocer este dato dada su repercusión en la cicatrización ósea tras la realización de procedimientos quirúrgicos orales.

CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conficto de intereses.

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Este articulo fue publicado en Dental Tribune Nº.4 - 2014

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